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1、乙肝病毒載體平臺(tái)及基因治療根治乙肝堅(jiān)持在生物制藥行業(yè)差異化發(fā)展。堅(jiān)持在生物制藥行業(yè)差異化發(fā)展。從從企企業(yè)業(yè)發(fā)發(fā)展展的的角角度度出出發(fā)發(fā)，聚聚焦焦常常見見重重大大疾疾病病領(lǐng)域，滿足未滿足患者需求。領(lǐng)域，滿足未滿足患者需求。目標(biāo)：大量患者和其家庭、社會(huì)受益、企業(yè)目標(biāo)：大量患者和其家庭、社會(huì)受益、企業(yè) 獲得發(fā)展。獲得發(fā)展。1.原創(chuàng)新藥研發(fā)要滿足患者需求2.莊輝院士：我國(guó)肝病領(lǐng)域未被滿足的患者需求20192019年，乙肝表面抗原年，乙肝表面抗原(HBsAg)(HBsAg)流行率為流行率為7.8%7.8%，慢性乙，慢性乙肝病毒感染者約肝病毒感染者約1 1億例億例;丙肝患者約丙肝患者約849849萬例，估2、計(jì)丁肝萬例，估計(jì)丁肝患者約患者約10001000萬例、戊肝患者為萬例、戊肝患者為380.34/10380.34/10萬。萬。我國(guó)我國(guó)NAFLDNAFLD的流行率為的流行率為17.2%17.2%，到，到20302030年將增至年將增至3.1463.146億億例例;酒精性肝病的流行率為酒精性肝病的流行率為5%5%7.5%;7.5%;藥物性肝損傷發(fā)病藥物性肝損傷發(fā)病率為率為23.8/1023.8/10萬。萬。我國(guó)每年新發(fā)肝癌我國(guó)每年新發(fā)肝癌4141萬例，占全球萬例，占全球45%;45%;每年肝癌死亡每年肝癌死亡3939萬例，占全球萬例，占全球47%47%。3.慢性乙肝只能功能性治愈20152015至3、至20302030年間，估計(jì)共約一千萬人會(huì)因與慢性肝年間，估計(jì)共約一千萬人會(huì)因與慢性肝炎相關(guān)的肝硬化、肝癌死亡，炎相關(guān)的肝硬化、肝癌死亡，80%80%的肝癌均由乙肝感的肝癌均由乙肝感染導(dǎo)致。染導(dǎo)致。控制了乙肝病情也就控制了很大一部分導(dǎo)致肝癌的控制了乙肝病情也就控制了很大一部分導(dǎo)致肝癌的可能。可能。健康中國(guó)健康中國(guó)20302030規(guī)劃綱要規(guī)劃綱要提出肝癌患者提出肝癌患者5 5年生存率年生存率從從12.1%12.1%提升至提升至15%15%：1010年只提高年只提高3%3%。行業(yè)痛點(diǎn)：慢性乙肝只能功能性治愈，不能根治。：慢性乙肝只能功能性治愈，不能根治。乙肝病毒乙肝病毒顆粒顆粒HBVHBV4.基因4、治療治愈乙肝的時(shí)代來臨乙肝病毒的復(fù)制和人基因組復(fù)制有很大的不同乙肝病毒的復(fù)制和人基因組復(fù)制有很大的不同20202020年年Crispr/Cas9Crispr/Cas9獲諾獎(jiǎng)技術(shù)，為靶向清除獲諾獎(jiǎng)技術(shù)，為靶向清除cccDNAcccDNA，治愈乙肝提供了技術(shù)準(zhǔn)備，指明了前進(jìn)的方向。治愈乙肝提供了技術(shù)準(zhǔn)備，指明了前進(jìn)的方向。Michael Nassal Gut 2015;64:1972-1984Copyright BMJ Publishing Group Ltd&British Society of Gastroenterology.All rights reserved.5.傳統(tǒng)乙肝藥物設(shè)計(jì)不以c5、ccDNA為靶點(diǎn)A:A:靶向靶向DNADNA修飾因子；修飾因子；B1B1：阻止病毒顆粒進(jìn)入細(xì)胞：阻止病毒顆粒進(jìn)入細(xì)胞B2:B2:阻止阻止RC-DNARC-DNA進(jìn)入細(xì)胞核；進(jìn)入細(xì)胞核；C:C:抗抗HBxHBx作用作用D:D:免疫介導(dǎo)的免疫介導(dǎo)的DNADNA降解；降解；E E：基因修飾：基因修飾:核酸酶降解核酸酶降解cccDNAcccDNA細(xì)胞質(zhì)細(xì)胞質(zhì)細(xì)胞外細(xì)胞外DNA/RNADNA/RNA水平抑制水平抑制基因治療直接基因治療直接清除清除cccDNAcccDNA?6.治愈乙肝的基因治療嘗試 基因載體侵染效率低：廣譜性基因基因載體侵染效率低：廣譜性基因載體：裸載體：裸DNADNA、納米顆粒、納米顆6、粒、AAVAAV病毒病毒等，嗜肝性有限。等，嗜肝性有限。缺乏安全有效缺乏安全有效DNADNA編輯工具：人類編輯工具：人類基因組有基因組有3232億堿基對(duì)，需識(shí)別億堿基對(duì)，需識(shí)別1717個(gè)個(gè)堿基對(duì)（堿基對(duì)（4 416 16=4343億）才能保證不脫億）才能保證不脫靶，不切割人基因組序列。靶，不切割人基因組序列。鋅指核酸酶（鋅指核酸酶（ZFNs)ZFNs)、類轉(zhuǎn)錄激活、類轉(zhuǎn)錄激活因子效應(yīng)核酸酶因子效應(yīng)核酸酶(TALENs)(TALENs)等模塊等模塊化化+核酸酶核酸酶FokFok靶向靶向DNADNA技術(shù)，體積技術(shù)，體積超過了載體包裝能力。超過了載體包裝能力。核酸酶+DNA靶序列識(shí)別模塊化Beam 7、Therapeutics Presents First In Vivo Data Demonstrating Potential of Multiplex Base Editing Approach to Target Disease Drivers of Chronic Hepatitis B Infection.Retrieved 09/19/2022 from https:/ Therapeutics 于于2018年年5月成立，月成立，創(chuàng)始人為創(chuàng)始人為 、XXXX 三位基因編輯領(lǐng)域大三位基因編輯領(lǐng)域大牛牛Beam TherapeuticsBeam Therapeutics開發(fā)的開發(fā)的Cr8、isprCrispr靶靶向乙肝病毒多重堿基編輯平臺(tái)向乙肝病毒多重堿基編輯平臺(tái),可顯可顯著減少乙肝病毒（著減少乙肝病毒（HBVHBV）表面抗原）表面抗原（HBsAgHBsAg）等病毒生物標(biāo)志物水平，）等病毒生物標(biāo)志物水平，具潛力成為治愈乙肝的新療法。具潛力成為治愈乙肝的新療法。研究數(shù)據(jù)發(fā)表在研究數(shù)據(jù)發(fā)表在20222022年年9 9月的國(guó)際乙月的國(guó)際乙型肝炎病毒會(huì)議上。型肝炎病毒會(huì)議上。乙肝病乙肝病毒基因毒基因和轉(zhuǎn)錄和轉(zhuǎn)錄 8.乙肝病毒基因治療載體 Crispr系統(tǒng)靶向切除乙肝病毒A.A.乙肝病毒基因治療載體優(yōu)勢(shì)乙肝病毒基因治療載體優(yōu)勢(shì) 嗜肝性，天然的基因治療肝病載體。嗜肝性，天然的基因治療肝病載9、體。可以重復(fù)感染肝細(xì)胞可以重復(fù)感染肝細(xì)胞 Crispr/CasCrispr/Cas識(shí)別識(shí)別和切割雙鏈和切割雙鏈DNADNA4 41616=43=43億億4 41717=171=171億億B.B.Crispr/CasCrispr/Cas基因編輯基因編輯編碼編碼Cas9Cas9的基因可包裝在乙肝病毒的基因可包裝在乙肝病毒顆粒內(nèi)顆粒內(nèi)2020個(gè)堿基的向?qū)€(gè)堿基的向?qū)RNAgRNA、PAMPAM引導(dǎo)切引導(dǎo)切割病毒割病毒cccDNA,cccDNA,特異性強(qiáng)。特異性強(qiáng)。A.A.對(duì)急性乙肝的效果對(duì)急性乙肝的效果a)a)減少減少cccDNAcccDNA直接降低病毒直接降低病毒mRNAmRNA和蛋白質(zhì)的產(chǎn)量，10、減輕對(duì)和蛋白質(zhì)的產(chǎn)量，減輕對(duì)肝的急性傷害；肝的急性傷害；b)b)降低病毒顆粒釋放數(shù)量、降低傳染能力。降低病毒顆粒釋放數(shù)量、降低傳染能力。9.基因治療機(jī)制:對(duì)急、慢性乙肝有效B.B.對(duì)慢性乙肝的效果對(duì)慢性乙肝的效果a)a)乙肝乙肝cccDNAcccDNA無法無法De NoveDe Nove補(bǔ)充，在細(xì)胞核中逐步消失。補(bǔ)充，在細(xì)胞核中逐步消失。b)b)結(jié)合現(xiàn)有功能性治療乙肝藥物，徹底治愈乙肝。結(jié)合現(xiàn)有功能性治療乙肝藥物，徹底治愈乙肝。內(nèi)切環(huán)狀乙肝內(nèi)切環(huán)狀乙肝cccDNAcccDNA成成2 2個(gè)線性片段，不再轉(zhuǎn)錄產(chǎn)生病毒個(gè)線性片段，不再轉(zhuǎn)錄產(chǎn)生病毒mRNAmRNA；無端粒不能穩(wěn)定存在，在肝細(xì)胞核中降解11、，消失。；無端粒不能穩(wěn)定存在，在肝細(xì)胞核中降解，消失。cas cut double stranded DNADoench 2014,最大800aa常識(shí)：病毒感染后會(huì)產(chǎn)生體液（抗體）和細(xì)胞免疫常識(shí)：病毒感染后會(huì)產(chǎn)生體液（抗體）和細(xì)胞免疫 =不會(huì)發(fā)生再次感染，免疫力不夠，病毒依然會(huì)在不會(huì)發(fā)生再次感染，免疫力不夠，病毒依然會(huì)在體液內(nèi)存在，再次感染也會(huì)發(fā)生，如現(xiàn)有的新肺冠體液內(nèi)存在，再次感染也會(huì)發(fā)生，如現(xiàn)有的新肺冠病毒疫苗。病毒疫苗。已受感染肝細(xì)胞，表面病毒受體依然存在，病毒和已受感染肝細(xì)胞，表面病毒受體依然存在，病毒和細(xì)胞受體結(jié)合服從物理化學(xué)規(guī)律，再次進(jìn)入細(xì)胞自細(xì)胞受體結(jié)合服從物理化學(xué)規(guī)律，再次進(jìn)入12、細(xì)胞自然發(fā)生。然發(fā)生。可用不同亞型的乙肝病毒，其抗體并沒有交叉免疫可用不同亞型的乙肝病毒，其抗體并沒有交叉免疫力。力。10.病毒不能再進(jìn)入已感染細(xì)胞的常識(shí)a)a)許多肝臟遺傳性和獲得性疾病的分許多肝臟遺傳性和獲得性疾病的分子機(jī)理得到闡明，必將進(jìn)入基因治子機(jī)理得到闡明，必將進(jìn)入基因治療的時(shí)代。療的時(shí)代。b)b)急需嗜肝性基因治療載體平臺(tái)。急需嗜肝性基因治療載體平臺(tái)。c)c)乙肝病毒基因載體：天然的肝臟基乙肝病毒基因載體：天然的肝臟基因治療載體，對(duì)肝臟基因傳遞特異因治療載體，對(duì)肝臟基因傳遞特異性強(qiáng)、效率高。性強(qiáng)、效率高。d)d)沒有致病性、免疫原性的問題：存沒有致病性、免疫原性的問題：存在有效的急13、性乙肝治療技術(shù)和藥物在有效的急性乙肝治療技術(shù)和藥物 11.肝病基因治療載體-平臺(tái)技術(shù)肝炎的分類有甲乙丙丁五種有甲乙丙丁五種肝病毒，可以重肝病毒，可以重疊感染。疊感染。藥物性肝炎藥物性肝炎酒精肝酒精肝脂肪肝，國(guó)內(nèi)有脂肪肝，國(guó)內(nèi)有1 1億兩千萬患者。億兩千萬患者。12.創(chuàng)業(yè)創(chuàng)新團(tuán)隊(duì)，1994年獲得康斯坦茨大學(xué)碩士學(xué)位，1998年獲得科隆大學(xué)分子遺傳學(xué)博士學(xué)位，1999年至2004年3月在海德堡大學(xué)和哥廷根大學(xué)醫(yī)學(xué)院進(jìn)行博士后研究。2004年回國(guó)。XX，國(guó)家千人計(jì)劃專家，以色列特拉維夫大學(xué)醫(yī)學(xué)院生理學(xué)博士，在美國(guó)斯坦福大學(xué)等著名機(jī)構(gòu)工作12年，于2011年創(chuàng)立了浙江賽尚醫(yī)藥科技有限公司。XX，武漢大14、學(xué)博士，2007年至2013年期間在美國(guó)進(jìn)行訪問學(xué)者和博士后研究，中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院輸血研究所副教授，公司股東，監(jiān)事。XX，2010 至 2014在巴黎第七大學(xué)留學(xué),獲心血管病理博士，中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院輸血研究所助理研究員。XX，中國(guó)科學(xué)院管理學(xué)博士，擬擔(dān)任蘇州公司運(yùn)營(yíng)副總；將負(fù)責(zé)蘇州公司戰(zhàn)略 規(guī)劃、財(cái)會(huì)等方面工作。XX，德國(guó)哈勒-維騰貝格大學(xué)藥劑學(xué)博士，清華大學(xué)醫(yī)學(xué)院博士后，江蘇師范大學(xué)副教授。I.融資 乙肝基因治療管線擬融資乙肝基因治療管線擬融資30003000萬人民幣，出讓萬人民幣，出讓10%10%的股份。的股份。II.融資用途設(shè)立公司研發(fā)基地，建設(shè)研發(fā)團(tuán)隊(duì)，兩年完成設(shè)立公司研發(fā)基地，建設(shè)研發(fā)團(tuán)15、隊(duì)，兩年完成動(dòng)物實(shí)驗(yàn)，開始臨床。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)，開始臨床。13.融資需求國(guó)內(nèi)市場(chǎng)Global prevalence of HBV infection世界衛(wèi)生組織2019年公布慢性乙肝區(qū)域流行區(qū)域 熱點(diǎn)區(qū)域熱點(diǎn)區(qū)域占人口的比例（占人口的比例（%）慢性乙肝人數(shù)慢性乙肝人數(shù)西太平洋區(qū)域西太平洋區(qū)域6.21.15億億非洲區(qū)域非洲區(qū)域6.16000萬萬東地中海區(qū)域東地中海區(qū)域3.32100萬萬東南亞區(qū)域東南亞區(qū)域2 3900萬萬歐洲區(qū)域歐洲區(qū)域 1.61500萬萬美洲區(qū)域美洲區(qū)域0.7700萬萬據(jù)不完全統(tǒng)計(jì)據(jù)不完全統(tǒng)計(jì),我國(guó)現(xiàn)有的乙肝病毒攜帶者我國(guó)現(xiàn)有的乙肝病毒攜帶者,大大約在八千萬到一億左右，每年新增慢性乙16、肝患約在八千萬到一億左右，每年新增慢性乙肝患者人數(shù)不詳。者人數(shù)不詳。若以若以1 1億患者計(jì)，億患者計(jì)，50%50%的乙肝病毒攜帶者進(jìn)行基的乙肝病毒攜帶者進(jìn)行基因治療，每例費(fèi)用因治療，每例費(fèi)用5 5萬元￥，盈利萬元￥，盈利1 1萬元￥，總?cè)f元￥，總的市場(chǎng)價(jià)值的市場(chǎng)價(jià)值2.52.5萬億￥，總盈利約萬億￥，總盈利約5 5千億￥。千億￥。14.治愈乙肝的市場(chǎng)價(jià)值國(guó)際市場(chǎng)WHOWHO估計(jì)，估計(jì)，20192019年有年有2.962.96億人患有慢性億人患有慢性乙肝感染（乙肝感染（HBsAgHBsAg陽性），導(dǎo)致約陽性），導(dǎo)致約8282萬萬人死亡；人死亡；20192019年約年約150150萬人新感染乙型肝17、炎萬人新感染乙型肝炎。假如假如50%50%的慢性乙肝患者進(jìn)行基因治療的慢性乙肝患者進(jìn)行基因治療治愈，每例費(fèi)用治愈，每例費(fèi)用5 5萬元￥，盈利萬元￥，盈利1 1萬元萬元￥，則總的市場(chǎng)價(jià)值約￥，則總的市場(chǎng)價(jià)值約7.47.4萬億￥，總?cè)f億￥，總盈利約盈利約1.481.48萬億￥。萬億￥。a)a)原創(chuàng)新藥原創(chuàng)新藥 基因治療用于治療傳染病，基因治療用于治療傳染病，Crispr/Cas9Crispr/Cas9靶靶向精準(zhǔn)切割乙肝病毒向精準(zhǔn)切割乙肝病毒DNADNA，安全性高。安全性高。乙肝病毒作為載體嗜肝性強(qiáng)，副作用低。乙肝病毒作為載體嗜肝性強(qiáng)，副作用低。線性線性DNADNA從核內(nèi)逐步降解消失的機(jī)制從核內(nèi)逐步降解消失的機(jī)制b)b)屬于非個(gè)體化藥物，患者負(fù)擔(dān)費(fèi)用低。屬于非個(gè)體化藥物，患者負(fù)擔(dān)費(fèi)用低。c)c)可作為企業(yè)肝基因治療平臺(tái)，相比其它通用型可作為企業(yè)肝基因治療平臺(tái)，相比其它通用型載體，肝特異性是差異化基因治療發(fā)展路徑。載體，肝特異性是差異化基因治療發(fā)展路徑。總結(jié)謝謝！謝謝！希望本原創(chuàng)基因治療技術(shù)和生物藥為千萬乙肝病毒攜帶者帶來治愈的希望，開始美好的新生活。